Made on
Tilda
TR-1 — fusion-белок гуманизированного антитела к TfR1 и идуронатсульфатазы (IDS). Цель — доставить ферментную заместительную терапию в ЦНС при синдроме Хантера (MPS II) и сохранить её действие на периферии.
Мукополисахаридоз II типа (MPS II) — редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента идуронатсульфатазы (IDS). Существующая ферментная заместительная терапия (ФЗТ) эффективно снижает нагрузку гликозаминогликанов на периферии, но не проникает через гематоэнцефалический барьер — и не останавливает нейродегенерацию при тяжёлой форме заболевания.
Мутация гена IDS приводит к накоплению гликозаминогликанов в лизосомах клеток по всему организму, включая ЦНС.
Стандартная идурсульфаза не проникает в мозг в терапевтически значимых количествах — когнитивный компонент тяжёлой формы остаётся без лечения.
Препараты класса анти-TfR1-fusion для доставки ФЗТ в ЦНС при синдроме Хантера в России не зарегистрированы.
Трансферриновый рецептор 1 экспрессирован на люминальной поверхности эндотелия капилляров мозга и естественным образом переносит трансферрин через ГЭБ. Антитело к TfR1 в составе TR-1 работает как «шаттл» для фермента IDS.
Анти-TfR1 плечо fusion-белка узнаёт рецептор на просветной стороне эндотелия капилляров мозга, не блокируя связывание трансферрина.
Комплекс интернализуется и переносится через эндотелиальную клетку на аблюминальную сторону, в паренхиму мозга.
IDS-домен доставляется к нейронам и глии, где опосредует расщепление накопленных гликозаминогликанов через M6P-рецепторный путь.
Молекула сохраняет функциональность нативного фермента и обеспечивает системный клиренс ГАГ, как и стандартная ФЗТ.
TR-1 находится в доклинической разработке. Потенциальные преимущества конструкции предстоит подтвердить в доклинических и клинических исследованиях.
Связывание TR-1 с рецептором не блокирует физиологический транспорт железа трансферрином.
Конструкция лишена ADCC/CDC-активности против клеток с высокой экспрессией TfR1. Это может снижать риск гематологических эффектов, требующих мониторинга у препаратов с иной Fc-архитектурой.
Конструкция несёт IDS на обеих тяжёлых цепях — две молекулы фермента на одну молекулу антитела. Потенциально — более высокая молярная эффективность доставки на моль fusion-белка.