Made on
Tilda
TR-3 — конъюгат гуманизированного антитела к TfR1 и малой интерферирующей РНК (siRNA) против гена DUX4. Программа разрабатывается для лице-лопаточно-плечевой миодистрофии (FSHD1 и FSHD2), включая раннюю детскую форму.
Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия (FSHD) — одна из самых частых наследственных миодистрофий. Её причина — ошибочное включение гена DUX4 в скелетных мышцах: при FSHD1 из-за укорочения области D4Z4 на хромосоме 4, при FSHD2 — из-за нарушения эпигенетического «замка» этой области.
DUX4 запускает в мышечных клетках каскад генов, ведущий к их гибели. Достаточно, чтобы ген включился лишь в небольшой доле мышечных ядер.
Слабость обычно начинается с мышц лица, плечевого пояса и плеч, затем захватывает туловище и ноги. Ранняя детская форма протекает тяжелее и может сопровождаться внемышечными проявлениями.
Ни один препарат, действующий на причину FSHD, в России не зарегистрирован. Лечение сводится к поддерживающей терапии и реабилитации.
Свободная siRNA почти не проникает в мышцы. В TR-3 её несёт антитело к TfR1 — рецептору, который есть на мышечных клетках, включая клетки сердца. Внутри клетки siRNA выключает DUX4, и токсичный белок не синтезируется.
Конъюгат циркулирует в крови. Одна молекула siRNA на антитело выбрана, чтобы конъюгат дольше оставался в кровотоке.
Антитело узнаёт TfR1 на мембране мышечной клетки, не блокируя связывание трансферрина.
Комплекс поглощается клеткой путём эндоцитоза, siRNA высвобождается внутри.
siRNA загружается в комплекс RISC, мРНК DUX4 разрушается — токсичный белок не синтезируется.
TR-3 находится на стадии discovery. Ниже — что уже сделано и подтверждено in vitro, а что ещё предстоит показать.
Синтезированы первые конъюгаты антитела к TfR1 с siRNA против DUX4.
В тестах ADCC и CDC конъюгат TR-3 не проявил эффекторной активности против клеток с высокой экспрессией TfR1. Результат воспроизведён на двух сериях.
При ранней тяжёлой форме FSHD описаны когнитивные нарушения, задержка речи и эпилепсия. Потенциально антитело к TfR1 может доставлять siRNA и через гематоэнцефалический барьер.