Made on
Tilda
TR-4 — fusion-белок того же антитела к TfR1, что и у TR-1, с ферментом кислой α-глюкозидазой (GAA). Цель — доставить фермент туда, куда стандартная ФЗТ доходит слабо: в мозг и скелетные мышцы. Основной фокус — ранняя (младенческая) форма болезни.
Болезнь Помпе (гликогеноз II типа) — редкое наследственное лизосомное заболевание, вызванное дефицитом фермента кислой α-глюкозидазы (GAA). Гликоген накапливается в лизосомах клеток, прежде всего мышечных: скелетных, дыхательных и сердечной мышцы. Младенческая форма проявляется в первые месяцы жизни и протекает наиболее тяжело.
Без фермента гликоген в лизосомах не расщепляется и повреждает мышечные клетки изнутри.
Стандартная ФЗТ защищает сердце, но слабо проникает в скелетные и дыхательные мышцы и не проходит через гематоэнцефалический барьер.
У детей с младенческой формой, которые долго получают ФЗТ, описывается накопление гликогена в центральной нервной системе — его стандартная терапия не затрагивает.
TR-4 построен на антителе к TfR1, отработанном в TR-1: меняется только фермент. TfR1 есть и на эндотелии сосудов мозга, и на мышечных клетках — поэтому один и тот же механизм может работать в обоих тканях.
Анти-TfR1 часть молекулы узнаёт рецептор на сосудах мозга и на мышечных клетках, не блокируя связывание трансферрина.
В мозге комплекс проходит через эндотелий ГЭБ путём трансцитоза, в мышцах — поглощается мышечными клетками.
Фермент доставляется в лизосомы — туда, где накапливается гликоген.
GAA расщепляет накопленный гликоген — цель программы в том, чтобы это происходило и в тканях, недоступных для стандартной ФЗТ.
TR-4 — вторая по зрелости программа платформы, стадия discovery. Собственных данных in vivo по TR-4 пока нет.
Fusion-белок anti-TfR1 : GAA спроектирован на антительном модуле TR-1.
После трансфекции и амплификации получены клоны клеток CHO, продуцирующие TR-4.
Доставка фермента через TfR1 при болезни Помпе показана другими группами на их молекулах. Для TR-4 этот эффект ещё предстоит подтвердить.